成都生物所王淦青年研究員在開發膿毒癥治療藥物方面取得進展
來源：生物多樣性保護中心
作者：王淦
時間：2025-09-16
炎癥性疾病（如膿毒癥和自身免疫性疾病）的發病機制與過度活躍的免疫反應密切相關，其中，由gasdermin D（GSDMD）介導的細胞焦亡（一種促炎性程序性細胞死亡）扮演了關鍵角色。GSDMD被激活后，其N端片段（GSDMD-NT）會在線粒體和細胞膜上形成孔道，引發細胞焦亡和不受控的細胞因子釋放。最新研究表明，細胞外囊泡可將成熟的GSDMD-NT孔道轉移至鄰近細胞，從而擴散焦亡反應，這一現象在膿毒癥患者中尤為顯著。然而，目前大多數GSDMD抑制劑僅針對其上膜成孔階段，對已形成的孔道無效，而膿毒癥患者通常在此階段才接受治療。因此，亟需開發能夠阻斷已形成孔道的抑制劑。但由于孔道體積大（直徑約21納米）、表面光滑且結構動態變化大，設計此類抑制劑極具挑戰性。此外，完全抑制GSDMD功能會影響其生理功能，因此需要精準調控而非完全阻斷。
為解決這一難題，來自創傷大坪醫院創傷與化學中毒全國重點實驗室（現就職于中國科學院成都生物所）王淦青年研究員和昆明醫科大學附屬延安醫院孟平副研究員的研究團隊合作，利用自己開發的基于深度學習的原子生成模型（TransForPep），虛擬篩選能夠抑制成熟GSDMD-NT孔道功能的肽類分子，并利用實驗方式篩選了候選分子的效果，成功鑒定出能夠選擇性靶向GSDMD-NT孔道，而不影響白細胞介素-1β的加工或GSDMD的激活的肽類分子SK56。實驗結果顯示，SK56可有效抑制巨噬細胞焦亡和細胞因子釋放，并在孔道形成后進入細胞以減少線粒體損傷的同時依賴細胞的ESCRT膜修復系統發揮細胞修復作用。SK56可阻止樹突狀細胞過度激活，避免其攝取來自焦亡細胞含GSDMD-NT孔的膜碎片。在人肺泡類器官模型中，SK56還阻止了焦亡反應向鄰近細胞的擴散。在膿毒癥延遲治療模型中，SK56顯著提高了小鼠的存活率，即使是在建模已開始后4-16小時才給藥進行治療。這一發現表明，SK56對GSDMD-NT孔的選擇性抑制能夠在保留免疫功能的同時，阻斷破壞性炎癥反應，為SK56在膿毒癥的臨床治療應用中提供了更清晰可行的時間節點和干預途徑。
SK56為炎癥驅動性疾病（如膿毒癥、慢性炎癥和自身免疫性疾病）的精準治療提供了新的候選藥物。其能夠在焦亡反應開始后阻斷孔道并保護免疫功能，有望重新定義相關疾病的治療策略。該研究還展示了人工智能引導的肽類設計在靶向“不可成藥”生物結構中的潛力，為生物藥物開發開辟了新途徑。盡管研究數據提供了有力的機制解析，但實驗模型尚未完全模擬自然感染的復雜性，尤其是系統性免疫調控環境。未來，團隊將進一步探索SK56在自然感染或創傷模型中的效果，研究其治療窗口及與現有抗炎藥物的協同作用，并闡明SK56與GSDMD相互作用的結構基礎。團隊最初的問題是：能否在不損害免疫防御功能的前提下選擇性限制細胞焦亡，從而開發針對炎癥性疾病的靶向療法？而SK56的發現遠超預期——它甚至在焦亡反應開始后依然有效，挑戰了“焦亡一旦觸發即不可逆”的傳統認知。這一突破不僅拓展了SK56的治療潛力，也為其他炎癥驅動性疾病的治療提供了新思路。研究團隊成員透露，“這讓我們重新思考：人類或許能更聰明地‘與炎癥共處’，而非一味壓制它。”
本研究于2025年9月15日發表于《自然-免疫》雜志（Nature Immunology），標題為“Delaying Pyroptosis With AI-Screened Gasdermin D Pore Blocker Mitigates Inflammatory Response”。文章使用的AI模型和訓練數據庫已免費開源。多肽SK56已申請國家發明專利（專利受理號：202310315378X）。本研究由大坪醫院創傷與化學中毒全國重點實驗室，昆明市延安醫院云南省心血管重點實驗室，中國科學院成都生物研究所，西南大學的多學科團隊合作完成。大坪醫院孫劍會高級工程師和昆明市延安醫院楊俊助理研究員為論文共同第一作者。創傷與化學中毒全國重點實驗室主任蔣建新院士，昆明市延安醫院云南省心血管疾病重點實驗室、心血管外科李亞雄主任，昆明市延安醫院心血管內科CCU曲海主任提供了詳細的臨床診療理論與基礎研究指導。大坪醫院創傷與化學中毒全國重點實驗室（現就職于中國科學院成都生物研究所）王淦青年研究員，昆明市延安醫院云南省心血管重點實驗室常務副主任孟平副研究員和大坪醫院創傷與化學中毒全國重點實驗室曾靈研究員為論文通訊作者。項目受國家自然基金委青年科學項目（B,C）、面上、地區聯合基金，國家國防科技工業局國防卓青基金，云南省心血管系統疾病臨床醫學研究中心、云南省心血管疾病重點實驗室和重慶市地區基金支持。
原文地址：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02280-x
